DNA修復タンパク質RAD52がDNAと結合した立体構造を世界で初めて解明~RAD52に作用する新規のがん治療薬開発への貢献に期待 — 明星大学

明星大学(東京都日野市)理工学部 総合理工学科 生命科学・化学系の香川亘(かがわわたる)准教授と、同大大学院理工学研究科 化学専攻 博士後期課程の五月女美香(さおとめみか)さん(日本学術振興会特別研究員)は、東京大学の胡桃坂仁志教授、量子科学研究所の安田武嗣主任研究員、横浜市立大学の西村善文特任教授らと共同で、抗がん剤の創薬ターゲットとして注目されているRAD52タンパク質がDNAと結合した立体構造を原子レベルで明らかにすること成功した。この研究成果は、米国の学術誌『iScience』(2018年5月 25日付)に掲載された。

RAD52は傷ついたDNAを修復するタンパク質だが、その仕組みについてはこれまで不明だった。今回明らかになった構造は、傷ついたDNAをRAD52が修復する途中課程の分子構造を「スナップショット」として捉えたものであることが考えられ、研究者らはその構造をもとにRAD52によるDNA修復反応の詳細な仕組みを解明した。
近年、RAD52ががん細胞のDNA修復において重要な役割を担うことが報告されたことから、本研究は、副作用の少ない抗がん剤の設計に貢献することが期待される。

DNAは遺伝情報を担う重要な物質だが、タバコなどの化学物質や呼吸に伴って生じる活性酸素により、日常的にDNAの二本の鎖が切れてしまう損傷(二重鎖切断)が発生してしまう。二重鎖切断は細胞死の原因となる危険な損傷であり、細胞には日々発生する二重鎖切断を修復するためのさまざまな機能が備わっている。その一つが相同組換えと呼ばれる機能で、ヒトでは相同組換えの異常はがんや遺伝病の原因になることが分かっている。しかし、相同組換えによって二重鎖切断が修復される仕組みの詳細については、未解明な点が多く残されている。
近年、家族性乳がんの原因遺伝子であるBRCA1やBRCA2が欠損した細胞において、相同組換えに関与するRAD52タンパク質を欠損させると、その細胞は死に至ることが報告された。このことから、BRCA1やBRCA2が欠損しているがん細胞の生存には、RAD52が必要であることが考えられている。この発見をもとに、がん細胞排除する治療法として、RAD52を標的とした抗がん剤の開発が世界的に行われている。しかし、RAD52の作用機構は未だに不明な点が多いため、RAD52を標的とした化合物の効率的な開発は難しいのが現状である。

【論文の情報】
雑誌名:iScience(Cell Press)
題目:Structural Basis of Homology-Directed DNA Repair Mediated by Rad52
著者:Mika Saotome, Kengo Saito, Takeshi Yasuda, Hideaki Ohtomo, Shusei Sugiyama, Yoshifumi Nishimura, Hitoshi Kurumizaka, Wataru Kagawa
DOI番号: https://doi.org/10.1016/j.isci.2018.04.005

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